分子颤动导致热肿瘤,Cell癌症特刊

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癌症免疫疗法可在不同类型已扩散癌症的患者体内激发持久的抗肿瘤免疫应答。但它在取得突破性的治疗进展的同时,也遇到了普遍存在的治疗无效案例。要想进一步扩大癌症免疫疗法的应用范围,我们应了解限制该疗法发挥疗效的机制,包括癌细胞和免疫系统间持续演变和动态的相互作用,以设计出有效的应对方案,克服癌症免疫疗法抗性。最近,《细胞》出版了癌症特刊,特刊上的一篇文章对这一问题进行了总结性论述,我们对此进行了简要概括,让大家一睹为快。

路德维希癌症研究(Ludwig Cancer
Research)研究破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话,这对于协调杀死癌细胞的T细胞成功侵入肿瘤至关重要。

目前,已有的癌症免疫疗法思路主要包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等疗法,通过增强机体内固有的T细胞抗肿瘤反应,以杀伤癌细胞。然而,临床实践表明,上述疗法往往对于大多数的患者并无显著效果,尽管有在一部分患者身上取得了持久的疗效。这昭示着我们进一步了解造成癌症免疫疗法抗性产生机制的重要性。

我们发现两种关键的趋化因子CCL5和CXCL9普遍与所有实体肿瘤的T细胞浸润有关,路德维希癌症研究所洛桑分院负责人George
Coukos领导该研究。它们同时存在于肿瘤中是T细胞植入和T细胞发炎肿瘤的关键要求,也称为热肿瘤。

从发生上来看,癌症免疫疗法抗性可分为原发抗性、继发抗性和获得抗性。原发抗性是指,患者对于初次接受的癌症免疫疗法治疗便无反应;继发抗性则是,肿瘤虽然可被免疫系统识别,但对免疫攻击产生了适应,形成保护性的机制;获得抗性是指,癌症免疫疗法起初对肿瘤有效,但过了一定时期后,肿瘤演化出抗性或者初始时便有的抗性癌细胞被疗法所选择,最终导致肿瘤复发。这些抗性机制会抑制T细胞对癌细胞的识别和攻击,其产生的因素可源于癌细胞之内,也可以源自癌细胞之外。

趋化因子,介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境的信号蛋白,帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是,涉及哪些趋化因子以及它们如何相互作用以达到目的尚不清楚。

癌细胞内源性因素

金沙澳门官网网址,该研究发表在最新一期的癌症细胞杂志上,该研究确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物,可以对肿瘤进行更精确的临床分类。它还可以为癌症的新型细胞和其他免疫疗法的设计提供信息。这些发现提高了我们对T细胞攻击肿瘤如何在T细胞炎症肿瘤中自然协调的理解,该论文的第一作者Ludwig
Lausanne的博士后研究员Denarda Dangaj说。

源于癌细胞之内的抗性产生因素主要包括以下六种:

这项最新研究是由Coukos实验室2003年发现的,该研究表明肿瘤被杀伤(或CD8
+)T细胞浸润的卵巢癌患者 – 它们会破坏感染和癌细胞 –
表明存活率提高。其他研究发现大多数实体肿瘤具有相似的相关性。

1.MAPK信号通路变异和/或PTEN基因缺失

在目前的研究中,Coukos和他的团队确定了两种趋化因子CCL5和CXCL9,这些趋化因子与实体瘤的CD8
+
T细胞浸润一致。他们表明CCL5由癌细胞表达,而CXCL9由其他(所谓的骨髓)免疫细胞产生,称为巨噬细胞和树突细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少其CCL5的产生时,CXCL9表达也下降。这导致肿瘤中CD8

致癌性的MAPK信号通路变异可激发VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌,具有抑制T细胞招募和活性的效果。能够调控PI3K信号活性的PTEN基因缺失可起到类似的效果。PTEN基因缺失普遍存在于多种肿瘤中,包括30%的黑色素瘤。

  • T细胞的逐渐消耗。

2.WNT/-catenin信号通路变异

他们发现,这种癌细胞中CCL5表达的丧失与对DNA的化学修饰有关,这种修饰抑制了靶基因的表达

这种机制被称为表观遗传沉默。研究人员提出,CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

癌细胞有很好的理由抑制CCL5:它吸引CD8 +
T细胞。研究人员表明,当CCL5吸取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时,它们会释放出一种称为干扰素(IFN)的信号蛋白。他们发现,这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9,通过循环T细胞显着促进肿瘤的浸润。

CCL5是确定肿瘤是否会被T细胞发炎的关键趋化因子,Coukos说。然而,仅CCL5表达是不够的,CXCL9是T细胞募集的主要放大器。

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用生物标志物。最值得注意的是,它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者,因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。

如果由于-catenin降解机制异常等原因导致癌细胞内-catenin水平偏高,WNT/-catenin信号通路就可能会处于持续性的活化状态,同样可阻止T细胞接近癌细胞。

3.IFN信号通路失活

T细胞本可以通过分泌IFN作用于癌细胞,以增强其肿瘤抗原的呈递,招募其他免疫细胞,并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不过,一旦癌细胞内自其表面的IFN受体下游的IFN信号通路组分发生变异,如JAK1激酶和STAT转录因子的失活性突变,便可使癌细胞得以逃避T细胞的影响。

4.肿瘤抗原缺乏

部分癌细胞可能缺乏产生肿瘤抗原的突变,不会表达肿瘤抗原,使得T细胞无从识别。在肿瘤进展中,部分癌细胞可能发生一定的去分化,呈现出类似干细胞的特点,使得肿瘤抗原的表达减弱,甚至可能失去合成其所需的基因突变。

5.抗原呈递机制缺陷

即便有肿瘤抗原,如果抗原呈递机制存在缺陷,肿瘤抗原将无法被呈递至癌细胞表面,同样无法引起T细胞的反应。在一些病例中,患者T细胞的B2M蛋白表达会出现减弱乃至缺失,或者发生失能性突变。B2M是进行抗原呈递的MHC复合体的组分之一,为后者的正确折叠及细胞膜定位所必需。

6.持续性的PD-L1表达

一些癌细胞可持续性地表达免疫抑制性的PD-L1配体,从而阻断T细胞的抗肿瘤反应。尽管对抗PD-1/PD-L1疗法敏感性的影响尚有争议,持续性的PD-L1表达已被发现会对其他癌症免疫疗法的产生抑制效果。

癌细胞外源性因素

癌细胞之外的抗性产生因素源自肿瘤微环境,主要包括以下六种:

1.调节性T细胞(Treg)

Treg细胞本是在机体正常的免疫忍耐机制中发挥着中心作用,防止免疫系统攻击正常组织。然而,Treg也会通过分泌IL-10、IL-35和TGF-等细胞因子,抑制效应T细胞的抗肿瘤反应。在肿瘤微环境中就往往存在着Treg,可降低癌症免疫疗法的效果。

2.髓源抑制细胞(MDSC)

研究显示,肿瘤微环境中的MDSC会降低癌症免疫疗法的疗效,而将PI3K激酶抑制或敲除则会逆转MDSC的免疫抑制性作用。

3.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

临床研究显示,肿瘤微环境中的TAM往往与患者较差的预后相关。TAM可直接以其表面的PD-L1等机制抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答。不过,人们可通过阻断TAM表面的巨噬细胞集落刺激生长因子受体CSF-1R,以增强癌症免疫疗法的疗效。

4.抗肿瘤免疫信号引起的免疫抑制机制

免疫应答是一个动态的过程。有时候,一些激发抗肿瘤免疫应答的信号也会引起免疫抑制机制。比如,T细胞的活化会上调免疫检验点CTLA-4的表达;效应T细胞分泌的抗肿瘤因子IFN会促进T细胞、巨噬细胞和癌细胞表达PD-L1,以及T细胞表达吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)、细胞粘附因子CEACAM1等免疫抑制性蛋白。

5.免疫抑制性细胞因子

在肿瘤微环境中,癌细胞和巨噬细胞等可表达或分泌一些免疫抑制性细胞因子,如可加强Treg活性的TGF-、抑制T细胞增殖和细胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。

6.趋化因子及其受体

癌细胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趋化因子,结合于MDSC表面的趋化因子受体CCR1或CXCR2等;也可分泌CXCL12,结合于Treg表面的CXCR4,从而招募上述两种免疫抑制性细胞来到肿瘤微环境中,降低癌症免疫疗法的效果。